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[연구] 농업생명과학대학 유경록·서울아산병원 이제환 교수 공동연구팀, 나노 신소재(NGO)와 세포치료를 융합한 급성 이식편대숙주병 신규 면역치료법 개발
[연구필요성]
동종 조혈모세포이식은 백혈병 등 난치성 혈액질환 환자에게 중요한 치료법이지만, 심각한 합병증인 이식편대숙주병(GVHD) 때문에 치료 성과가 제한된다. 급성 GVHD는 환자의 40~50%에서 발생하며, 이식 후 사망의 주요 원인으로 알려져 있다. 현재 1차 치료제인 스테로이드에 반응하지 않는 환자가 35~60%에 달하지만, 이들을 위한 표준화된 2차 치료법은 아직 없어 환자와 의료진 모두 큰 어려움을 겪고 있다.
이번 연구는 이러한 한계를 극복하기 위해 나노 신소재 나노산화그래핀(NGO)과 대식세포 기반 세포치료를 결합한 새로운 면역치료 전략을 제시한다. NGO는 대식세포의 성질을 조절해 과도한 면역반응을 억제할 수 있으며, 이를 통해 GVHD를 효과적으로 완화할 수 있음을 확인하였다. 이러한 접근법은 GVHD 치료에 새로운 대안을 제시하고, 향후 난치성 이식 합병증 극복에 중요한 발판이 될 것으로 기대된다.
[연구성과/기대효과]
서울대학교 유경록 교수와 서울아산병원 이제환 교수, 인비씨티㈜ 공동연구팀은 사람의 면역세포를 이식해 이식환자의 면역반응을 모사할 수 있는 이종 이식편대숙주병(xeno-GVHD) 마우스 모델을 구축하였다. 이 모델을 이용해 나노 신소재 나노산화그래핀(NGO)을 투여한 결과, 시험관 실험에서는 T세포의 과도한 증식과 염증 반응을 억제했고, 동물실험에서는 간·장 등 주요 장기의 손상을 줄이고 생존율을 높이는 효과를 확인하였다.
연구팀은 NGO를 대식세포에 처리해 새로운 세포치료제 형태로 개발하는 데도 성공했다. 이 치료제는 면역반응을 억제하는 T세포(조절 T세포)의 생성을 촉진해 GVHD를 효과적으로 완화하는 것으로 나타났다.
이번 연구는 기존 면역억제제 치료의 한계를 넘어서는 새로운 면역치료법의 가능성을 보여준다.
- GVHD 환자에서 높은 사망률을 낮출 수 있는 잠재적 치료 대안
- 나노소재와 세포치료를 융합한 혁신적 치료 플랫폼 제시
- 향후 임상시험으로 이어져 난치성 이식 합병증 극복에 기여할 전망
[본문]
○ 인간 면역세포(PBMC)를 이식한 이종이식편대숙주병(xGVHD) 마우스 모델을 구축하여 NGO의 치료 효과를 평가함.
○ xGVHD 마우스에 NGO를 단회 투여한 결과, 대조군 대비 생존율이 유의미하게 증가하고 체중 감소가 억제되었으며, 피부, 간, 장 등 주요 표적 장기의 조직 손상 및 염증 세포 침윤이 감소함을 확인함.
○ 시험관 내(in vitro) 실험에서 NGO는 T세포의 증식을 억제하고, 염증을 유발하는 Th1 세포로의 분화는 감소시키는 반면, 면역 반응을 억제하는 조절 T세포(Treg)의 분화는 촉진하는 것을 확인함.
○ NGO 처리 후 면역세포의 유전체(Transcriptome) 분석 결과, 염증성 M1 대식세포 관련 유전자 및 IFNγ-STAT1 신호경로 관련 유전자 발현이 억제되는 것을 확인함.
○ NGO가 대식세포의 M1 분극화 핵심 신호인 STAT1의 인산화(활성화)를 선택적으로 억제함을 확인함. 이 효과는 활성산소(ROS) 제거 능력이나 다른 염증 신호 경로(LPS-MyD88)와는 무관한 고유의 기전임을 규명함.
○ 결과적으로 NGO는 대식세포 표면의 M1 마커(CD80, CD86) 발현을 감소시키고, M2 마커(CD163, CD206) 발현을 증가시켜 대식세포를 항염증 상태로 재프로그래밍함을 확인함.
○ 대식세포에 NGO를 처리하여 항염증 기능이 강화된 대식세포(NGO-Mac)를 제작함. NGO-Mac은 면역조절 사이토카인인 IL-10을 다량 분비하여 T세포의 증식을 억제하고, 염증성 Th1 분화 억제 및 조절 T세포(Treg) 분화를 유도하는 기능을 가짐을 확인함.
○ 개발된 NGO-Mac을 xGVHD 마우스 모델에 정맥 주사하여 치료 효과를 평가한 결과, 체중 감소를 효과적으로 억제하고 GVHD 임상 점수를 개선하며 생존율을 높이는 효과를 보임.
○ NGO-Mac 투여군의 간 조직에서는 염증성 M1 대식세포의 침투가 감소했고, 비장에서는 조절 T세포(Treg)의 비율이 증가하는 것을 확인함. 이를 통해 NGO-Mac이 생체 내에서도 효과적으로 면역 관용을 유도함을 증명함
[연구결과]
Nanographene Oxide Attenuates Acute GVHD by Modulating Macrophage Polarization in a Xenogeneic Mouse Model
Aaron Yu, Hyun Sung Park, Dong-Hoon Chae, Jae Han Park, Jiyoung Heo, Keonwoo Cho, Jiho Kim, Hyewon Lee, Sueyeon Jee, Chanwoo Kim, Soon Won Choi, Jaechul Ryu, Eun-Hye Hur, Yunsuk Choi, Eun-Ji Choi, Mi-Kyung Oh, Hwa-Yong Lee, Je-Hwan Lee & Kyung-Rok Yu
(Adv. Sci. (2025), https://doi.org/10.1002/advs.202504569)
동종 조혈모세포이식은 백혈병 등 난치성 혈액질환의 중요한 치료법이지만, 이식된 기증자 면역세포가 환자의 조직을 공격하는 급성 이식편대숙주병(GVHD)은 이식 성공을 가로막는 주요 원인으로 꼽힌다. GVHD는 주로 기증자 T세포에 의해 유발되는 것으로 알려져 있으나, 최근에는 선천면역을 조절하는 대식세포(macrophage)의 역할 역시 핵심적임이 보고되고 있다. 생체 친화적 나노물질인 나노산화그래핀(Nanographene Oxide, NGO)이 대식세포 분극화 조절과 염증 억제 효과를 갖는다는 사실은 알려져 있지만, 그 기전에 대한 연구는 아직 부족하다.
서울대학교 유경록 교수(농업생명과학대학)와 서울아산병원 이제환 교수(혈액내과) 공동연구팀은 인비씨티㈜와 협력하여 인간 면역세포를 면역결핍 마우스에 이식한 이종 이식편대숙주병(xGVHD) 모델을 확립하였다. 이 모델은 환자에서 발생하는 면역반응을 재현할 수 있어 새로운 치료제의 생체 내 효능을 정밀하게 평가할 수 있다.
연구팀은 xGVHD 모델에 NGO를 단회 투여하여 생존율 향상, 체중 감소 억제, 피부·간 등 주요 장기 손상 완화라는 뚜렷한 치료 효과를 확인하였다. 또한, 환자 및 정상인의 말초혈액 면역세포를 이용한 시험관 내(in vitro) 실험에서 NGO가 조직 손상을 유발하는 T세포 활성화를 억제함을 검증하였다. 유전체 분석과 세포 실험을 통해 NGO가 염증 관련 유전자 발현을 억제하고, IFNγ–STAT1 신호전달을 선택적으로 차단하여 대식세포를 항염증 상태(M2)로 재프로그래밍함을 규명하였다.
아울러 연구팀은 NGO를 활용한 차세대 세포치료제인 NGO 처리 대식세포(NGO-Mac)를 개발하였다. NGO-Mac은 항염증 사이토카인 IL-10을 다량 분비하여 조절 T세포(Treg) 증식을 촉진하고 과도한 면역반응을 억제하였다. 실제로 xGVHD 모델에 NGO-Mac을 투여했을 때, 생존율 향상, 체중 감소 억제, 장기 내 염증세포 침투 감소 등 GVHD 증상이 현저히 개선됨을 확인하였다. 이를 통해 연구팀은 NGO를 이용한 직접 약물치료뿐 아니라, 이를 내재화한 대식세포 기반 세포치료제 개발 가능성을 제시하였다. 이번 연구 성과는 다학제 융합과학 분야 국제 학술지 Advanced Science에 2025년 9월 23일 온라인 게재되었으며(https://doi.org/10.1002/advs.202504569), 과학기술정보통신부 집단연구지원사업, 개인기초연구사업, 질병관리청 국가보건의료연구 인프라 구축사업의 지원을 받아 수행되었다.
○ 동종 조혈모세포이식 (Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation) : 백혈병 등 난치성 혈액질환 환자의 조혈모세포를 제거하고, 조직적합성항원(HLA)이 일치하는 건강한 기증자의 조혈모세포를 이식하는 치료법.
○ 급성 이식편대숙주병 (Acute Graft-versus-Host Disease, GVHD) : 동종 조혈모세포이식 후, 기증자의 면역세포(주로 T세포)가 환자의 신체를 외부 침입자로 인식하여 공격하는 치명적인 합병증.
○ 대식세포 (Macrophage) : 선천면역과 후천면역 모두에서 중추적 역할을 하는 면역세포로, 외부 자극에 따라 염증을 유발하거나 억제하는 등 다양한 기능으로 분화하는 가소성을 가짐.
○ M1/M2 타입 대식세포 (M1/M2 type macrophage) : 대식세포의 두 가지 주요 분극 상태. M1은 IFN-γ(인터페론감마) 등에 의해 활성화되어 염증 반응을 촉진하며, M2는 염증을 억제하고 조직 복구를 유도함. GVHD에서는 M1/M2 비율이 질병의 중증도와 연관됨.
○ 인터루킨-10 (Interleukin-10, IL-10) : 대표적인 항염증성 사이토카인으로, 면역 반응을 억제하고 염증을 완화하는 기능을 가짐.
○ 면역조절 T세포 (Regulatory T cell, Treg) : 면역반응을 억제하는 기능을 가진 특수한 T세포 아형으로, 과도한 면역 활성이나 자가면역 반응을 통제하여 면역 항상성을 유지함. GVHD에서 질병을 완화하는 중요한 역할을 함.○ 나노산화그래핀 (Nanographene Oxide, NGO) : 수십 나노미터 크기의 탄소 기반 나노물질로, 우수한 생체적합성과 상황에 따른 면역조절 능력을 지녀 염증성 질환의 치료제로 주목받고 있음.
○ 이종이식 동물 모델 (Xenogeneic animal model) : 인간 유래 세포나 조직을 면역결핍 동물에 이식하여, 생체 내에서 인간의 면역 체계 반응 및 질병 과정을 연구할 수 있도록 만든 실험 모델.
[그림설명]
본 연구에서는 나노산화그래핀(NGO)이 급성 이식편대숙주병(aGVHD)에서 M1 대식세포의 염증신호(IFNγ-STAT1)를 억제하고, 항염증 기능을 가진 대식세포(NGO-Mac)로의 분화를 유도하여 T세포 면역반응을 조절함으로써 GVHD를 완화함을 이종이식 마우스 모델에서 증명함.
