논문 DOI : https://doi.org/10.1038/s42003-022-04017-0

 

식품생명공학전공 하남출 교수 연구팀은 백영진 학생의 주도로 ALS(일명 루게릭병)을 유발에 관여하는 SOD1 단백질의 독성 필라멘트 형성 메커니즘에 관한 연구논문을 2022년 10월 Communications Biology에 발표하였다. ALS는 희귀질환이지만 프로운동선수의 발병률이 일반인에 비해 월등히 높다는 특징을 가지고 있다. SOD1은 초과산화물 불균등화효소 (Cu/Zn superoxide dismutase)로써 산화적 스트레스를 소거하는 효소이지만, 과도한 산화적 스트레스 상황에서는 오히려 SOD1 자체가 세포독성 필라멘트로 변형이 된다. 본 연구는 어떻게 과도한 산화적 스트레스에 의해 SOD1이 세포독성 필라멘트로 변하는지에 대한 분자적 메커니즘을 제시하고 있다.

ALS(amyotrophic lateral sclerosis) 또는 루게릭병은 운동신경 말단에서 시작하여 뇌와 척수에 있는 운동신경세포가 선택적으로 파괴되는 병이다. 약 10%가 유전적 요인(familiar ALS, fALS)에 의해 발생하지만, 나머지 90%가 유전적 소인이 아닌 환경적 요인으로 발병하는 산발성 (sporadic ALS, sALS)으로 알려져 있다. 그러나 이 산발성 ALS의 발병하는 환경적 원인을 분자적 수준에서는 정확히 알려지지 않은 상황이다.
진핵생물의 Cu/Zn 초과산화물 불균등화효소 (Cu/Zn superoxide dismutase, SOD1)는 초과산화물을 분해하는 항산화효소이지만, 돌연변이 SOD1은 신경세포에서 세포독성 필라멘트를 형성할 수 있으며 fALS의 주요 원인 단백질로써 연구가 많이 이루어졌다. SOD1의 두 시스테인 잔기는 분자내 이황화결합을 형성하여 SOD1 단백질의 구조를 안정화에 중요하며, 이 이황화결합을 통해 SOD1 단백질은 세포독성 필라멘트 형성을 억제한다.
본 연구에서는 SOD1의 이황화결합이 어떻게 끊어져서 필라멘트화 하는지에 대한 이유를 생화학적 구조생물학적으로 이해하려 했다. 연구진은 우선 정제된 환원형 SOD1 단백질에 염증성 산화물인 차아염소산(HOCl)를 처리하면 강하게 필라멘트가 형성됨을 관찰했다. 이는 산소 부족 상태에서 환원형이 된 SOD1이 차아염소산에 의해 과산화되면 비가역적으로 이황화 결합을 형성할 수 없는 형태가 된 것이었다. 연구진은 시스테인 잔기의 과산화 형태를 모방한 이중 돌연변이체 (C57D/C146D) SOD1의 결정 구조를 규명하였으며, 이를 통해 과산화 모방 돌연변이를 포함하는 루프 IV (loop IV)가 열려 있음을 관찰했다. 이러한 루프 열림을 통해 단단한 SOD1이 어떻게 쉽게 필라멘트 형으로 변할 수 있는지에 대한 분자 메커니즘을 제시했다.
연구진은 이렇게 과산화된 SOD1 단백질은 쉽게 필라멘트형으로 변했으며, 이 필라멘트를 야생형 SOD1 단백질에 처리했을 때, 프리온 단백질처럼 매우 빠르고 강력하게 필라멘트형으로 변화시킴을 발견했다. 이러한 과정을 통해 루게릭병에 있어서 빠르기 퍼지는 필라멘트 형성과정을 설명할 수 있다. 본 연구에서는 만일 어떤 계기로 산소부족과 더불어 반복적인 염증이 일어난다면 ALS를 유발하는 환경적인 요인이 될 수 있음을 제안하였다.

루게릭병의 환경적 요인은 정확히 알려지지 않았으나, 추정되는 주요 원인으로 과도한 신체활동과 외상이 꼽힌다. 본 연구 결과를 과도하고 반복적인 신체운동과 결부시켜서, 루게릭병 발병의 환경적 요인에 대한 분자적 단초를 얻었다. 프로운동선수와 군인 등 반복적이며 과격한 신체활동이 많은 사람은 체내에 근육 내 산소부족 현상과 더불어 산화적 스트레스 (ROS stress)가 일반인보다 많이 발생할 것이다. 이것이 반복적으로 나타났을 경우, 만성 염증으로 이어질 수 있으며, 그 부위에서 염증세포가 쌓인다면 차아염소산의 지속적인 생성을 야기할 수 있을 것이다. 이러한 산화적 스트레스와 차아염소산에의 노출은 이번 연구에서 발견했듯이 SOD1 단백질을 과산화시키고 독성 필라멘트 형성을 촉진시켜 루게릭병을 발병할 수 있는 최단 경로가 될 수 있을 것이다.
본 연구 결과를 토대로 근육내 산화적 스트레스를 저해한다면 루게릭병 예방과 치료를 할 수 있을 것이다. 현재 이를 이용하여 연구진은 식품 소재에서 독성 필라멘트의 형성을 억제하는 소재를 찾았으며, 이를 이용한 루게릭병 예방과 치료제 개발을 지속하고 있다. 나아가 이 발견은 분자 수준에서 다른 종류의 독성 필라멘트에 의해 발생하는 알츠하이머와 같은 신경 퇴행성 질환의 예방과 치료제 개발의 방향을 제시하고 있다.


그림. 산소 부족과 염증성 산화적 스트레스에 의해 유발되는 SOD1 단백질의 과산화와 세포 독성 필라멘트 형성 과정.